Противоречия между рабовладельческой системой на Юге и господствовавшей на Севере системой свободного наемного труда обнаружились уже в конце второго десятилетия XIX в. Первым открытым столкновением между Севером и Югом, создавшим угрозу раскола страны, был конфликт 1818—1820 гг. Он возник в связи с вопросом о приеме в союз нового штата — Миссури. В то время в состав США входило 11 рабовладельческих и 11 свободных штатов. Противники рабовладения в конгрессе потребовали запрещения рабства в Миссури, ибо принятие его в союз как рабовладельческого штата создало бы в сенате численный перевес рабовладельцев. Рабовладение впервые предстало как национальная проблема, которую обсуждала вся страна.
Газеты, издававшиеся в южных штатах, угрожали сецессией (отделением от союза и выходом из него).
Однако соглашение было сравнительно легко достигнуто. Промышленная буржуазия только нарождалась, а значительные круги торговой буржуазии извлекали прямую выгоду из существования рабства, наживаясь на перевозках хлопка в Европу и на процентах с капиталов, вкладываемых в плантации.
В 1820 г. Миссури был принят в союз как рабовладельческий штат, и территория рабства несколько расширилась, но одновременно был принят вновь образованный свободный штат Мэн. Было решено в дальнейшем принимать в союз одновременно по два штата: один свободный и один рабовладельческий. Тогда же было достигнуто соглашение о том, что севернее определенной границы рабство запрещается (границей была установлена параллель 36°30' северной широты).
Установленное миссурийским компромиссом географическое ограничение рабства не устранило противоречий, а лишь отсрочило конфликт между сторонниками и противниками рабства.